パーキンソン病は心、体、精神を攻撃する。希望はその3つすべてを治療する。
- ゴードン・アダイ
パーキンソン病（PD）は、神経変性疾患の中で2番目に多い疾患である。60歳以上の100人に1人がパーキンソン病を発症しており、その数は平均寿命が延びるにつれて増加の一途をたどっている。[1]
パーキンソン病の症状
パーキンソン病の多くの徴候は、一般的に認識され、他の人にも見えます。震え、動きの鈍さ、筋肉の硬直、姿勢やバランスの問題などです。その他の症状はそれほど明らかではありません。PDに関連する便秘や不安は、他の症状が現れる何年も前から現れることがあります。
限られた治療法しか存在しない。
の症状が出ているが、現在のところ
治療法はない。
PDはドーパミンの産生抑制に関係している。PS128は前臨床モデルにおいてドーパミンレベルを調節することが示されている。そこで科学者たちは、PS128がドーパミン産生が低下し、その結果運動障害が生じたマウスに有効かどうかを検証した。以下に述べるような良好な結果が得られたため、パーキンソン病患者を対象とした臨床研究が開始された。 パーキンソン病患者にPS128を投与する臨床試験につながった。
PD様症状を持つマウスに関する研究
概要
あるグループのマウスに、ドーパミンを産生するニューロンを破壊する分子であるMPTPを注射した。これはパーキンソン病の病因に見られる神経細胞の壊死を模倣したもので、結果としてPD症状を誘発した。MPTPマウスの1匹にはPS128を毎日与え、もう1匹には生理食塩水のプラセボを与えた。別の群にはMPTPは与えずPS128のみを与え、最後の対照群には生理食塩水のみを与えた。実験期間は28日間であった。
結果
研究では、PS128による治療がドーパミン作動性ニューロンの保護につながり、パーキンソン病に見られるような病態生理学的損傷を効果的に防ぐことが確認された。この精神生物学的製剤は、マウスの運動能力と協調性を高め、運動障害とバランス障害を改善した。
01
PS128は神経保護（ドーパミン作動性ニューロンを救う）を提供する。
黒質（SN）と線条体の神経細胞を免疫蛍光染色し、チロシン水酸化酵素陽性細胞を可視化した。チロシンキナーゼはドーパミンの合成に関与する酵素である。PS128を投与したMPTPマウスは、生理食塩水を投与したMPTPマウスに比べてチロシン水酸化酵素活性が高いことが示され、パーキンソン病モデルマウスにおけるPS128の神経保護活性が示唆された。
02
移動速度とコントロールが向上。
実験用マウスにおいて、MPTPは動作緩慢やバランス障害といったPD様症状を引き起こす。ポールクライミング実験では、テストマウスはポールの上から下へ登った。その活動レベルと速度が記録され、正常なマウスはこの課題を完了するのに10秒もかからなかった。生理食塩水のみを投与したMPTPマウスは、手足が協調せず、だらだらと降りていき、底に着くまでに約40秒かかったが、PS128を投与したマウスは平均15秒しかかからなかった。この試験により、PS128は運動能力と握力を向上させ、MPTP誘発の緩慢さを逆転させることが示された。
03
バランスは改善された。
正常なマウスは、長さ100センチの細い梁を10秒以内で渡ることができる。実験中、MPTP-生理食塩水マウスの群れは不安定に歩き、手足は弱く、尻尾はバランスを保つのを助けることができなかった。その結果、梁を渡るのに30秒以上かかった。一方、PS128を投与されたMPTPマウスは、尻尾を高く上げながら楽に移動し、20秒以内に安定して横切ることができた。PS128は運動障害やバランス障害を改善する可能性がある。
[1] Tysnes, O. B., & Storstein, A. (2017).パーキンソン病の疫学。Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996), 124(8), 901-905.
04
PS128は抗酸化酵素を上昇させる（ミトコンドリアの損傷を防ぐ）。
フリーラジカルのような酸化作用物質は、神経細胞のミトコンドリア障害を引き起こし、細胞内に酸化ストレスをもたらす可能性がある。本研究では、抗酸化酵素としてスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）、グルタチオンを試験した。PS128を投与したMPTPマウスは、生理食塩水のみを投与したマウスに比べ、SOD、CAT、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンの酵素活性が有意に高い値を示した。
05
PS128は線条体の炎症性サイトカインを抑制する
腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターロイキン-1β（IL-1β）、インターロイキン-6は、侵入した部位に免疫細胞を引き寄せ、炎症などの免疫反応を引き起こすサイトカインである。したがって、サイトカインは炎症のバイオマーカーとして機能する可能性がある。本研究において、PS128を投与したMPTPマウスは、生理食塩水のみを投与したMPTPマウスと比較して、線条体の炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β、IL-6のレベルが有意に低かった。
06
PS128は線条体におけるMPTP誘発神経炎症を抑制する
MPTPは神経毒プロドラッグであり、MPTPを脳に注射すると神経毒MPP+に変換され、ドーパミン作動性ニューロンを破壊する。グリア線維酸性タンパク質（GFAP）、イオン化カルシウム結合アダプター分子1（Iba1）は、神経炎症を示すタンパク質グリアマーカーである。PS128を投与したMPTPマウスは、生理食塩水を投与したMPTPマウスと比較して、線条体のGFAPとIba1が有意に減少した。
07
PS128は腸内細菌科細菌を抑制する（炎症に関連し、抗酸化作用は弱い）
腸内細菌科は、炎症と関連し、抗酸化活性が低い腸内細菌科である。これはグラフ（B）と（C）に見られるように、腸内細菌科細菌の密度は中脳のTNF-αと正の相関があり、腸内細菌科細菌の密度は中脳のSODと負の相関がある。MPTPマウスにPS128を投与すると、対照として生理食塩水を投与したMPTPマウスと比較して、糞便中の腸内細菌科細菌のレベルが有意に減少することが観察され、PS128が腸内細菌科細菌の抑制に関与していることが示唆された。
